(„narvik“ / „Getty Images Plus“) Kuo daugiau tyrinėtojų žino, kaip koronavirusas pririša, įsiveržia ir pagrobia žmogaus ląsteles, tuo efektyvesnė vaistų paieška su tuo kovoti.
Mano kolegos ir aš tikėjomės tokios minties, kai prieš du mėnesius pradėjome kurti koronaviruso žemėlapį.
Žemėlapyje rodomi visi koronaviruso baltymai ir visi žmogaus organizme esantys baltymai, su kuriais šie viruso baltymai gali sąveikauti.
Teoriškai bet kokia susikirtimo vieta žemėlapyje tarp viruso ir žmogaus baltymų yra a vieta, kur vaistai galėtų kovoti su koronavirusu . Tačiau užuot bandę kurti naujus vaistus, skirtus šiems sąveikos taškams, kreipiamės į daugiau nei 2000 unikalių vaistų, kuriuos FDA jau patvirtino žmonėms.
Tikėjome, kad kažkur šiame ilgame sąraše bus keli vaistai ar junginiai, kurie sąveikauja su tais pačiais žmogaus baltymais kaip ir koronavirusas.
Mes buvome teisūs.
Mūsų daugiadalykė mokslininkų komanda Kalifornijos universitete, San Franciske, vadinamas QCRG , nustatė 69 esamus vaistus ir junginius su galimybė gydyti COVID-19 .
Prieš mėnesį pradėjome gabenti šių vaistų dėžutes į Pasteur institutas Paryžiuje ir Sinajaus kalnas Niujorke, norėdami sužinoti, ar jie iš tikrųjų kovoja su koronavirusu.
Per pastarąsias keturias savaites mes išbandėme 47 iš šių vaistų ir junginių laboratorijoje prieš gyvą koronavirusą. Džiaugiuosi galėdamas pranešti, kad nustatėme keletą stiprių gydymo būdų ir nustatėme du atskirus šių vaistų poveikio mechanizmus SARS-CoV-2 infekcija.
Mūsų išvados buvo paskelbta balandžio 30 d žurnale Gamta .
Testavimo procesas
Mūsų sukurtas žemėlapis ir FDA vaistų katalogas, pagal kurį jį tikrinome, parodė, kad yra galimos sąveikos tarp virusas , žmogaus ląstelės ir esami vaistai ar junginiai.
Tačiau nežinojome, ar mūsų nustatyti vaistai padarys žmogų atsparesnį virusui, imlesnį ar išvis ką nors darys.
Norint rasti šiuos atsakymus, mums reikėjo trijų dalykų: vaistų, gyvo viruso ir ląstelių, kuriose juos ištirtume. Būtų optimalu tirti vaistus užkrėstose žmogaus ląstelėse.
Tačiau mokslininkai dar nežino, kurios žmogaus ląstelės geriausiai tinka tiriant koronavirusą laboratorijoje. Vietoj to mes naudojome Afrikos žaliųjų beždžionių ląsteles, kurios yra dažnai naudojamas vietoj žmogaus ląstelių išbandyti antivirusinius vaistus. Jie gali būti lengvai užkrėsti koronavirusu ir reaguoti į vaistus labai panašiai kaip žmogaus ląstelės.
Užkrėtę šias beždžionių ląsteles gyvu virusu, mūsų partneriai Paryžiuje ir Niujorke pridėjo vaistų, kuriuos nustatėme, pusę, o kitą pusę pasiliko kaip kontrolę. Tada jie išmatavo viruso kiekį mėginiuose ir gyvų ląstelių skaičių. Jei mėginiuose su vaistais buvo mažesnis virusų skaičius ir daugiau gyvų ląstelių, palyginti su kontrole, tai rodo, kad vaistai sutrikdo viruso replikaciją. Komandos taip pat siekė išsiaiškinti, kaip toksiški vaistai buvo ląstelėms.
Surūšiavus šimtų eksperimentų, naudojant 47 numatytų vaistų, rezultatus, atrodo, kad mūsų sąveikos prognozės buvo teisingos. Kai kurie vaistai iš tikrųjų kovoja su koronavirusu, o kiti daro ląsteles jautresnes infekcijai.
Neįtikėtinai svarbu prisiminti, kad tai yra preliminarios išvados ir nebuvo išbandytos žmonėms. Niekas neturėtų išeiti ir pirkti šių vaistų.
Tačiau rezultatai įdomūs dėl dviejų priežasčių. Mes ne tik radome atskirų vaistų, kurie atrodo perspektyvūs kovojant su koronavirusu arba gali padaryti žmones jautresnius jam; ląstelių lygiu žinome, kodėl tai vyksta.
Mes nustatėme dvi vaistų grupes, kurios veikia virusą, ir jie tai daro dviem skirtingais būdais, iš kurių vienas niekada nebuvo aprašytas.
Sutrinka vertimas
Pradiniame lygyje, virusai plisti patekus į ląstelę, užgrobiant kai kuriuos ląstelės mechanizmus ir naudojant juos daugiau viruso kopijų gamybai. Tada šie nauji virusai užkrečia kitas ląsteles. Vienas iš šio proceso etapų apima ląstelę, kuri iš virusinės RNR gamina naujus virusinius baltymus. Tai vadinama vertimu.
Peržiūrėdami žemėlapį pastebėjome, kad keli viruso baltymai sąveikavo su žmogaus baltymais, dalyvaujančiais vertime, ir daugelis vaistų sąveikavo su šiais baltymais. Ištyrę juos radome du junginius, kurie sutrikdo viruso transliaciją.
Du junginiai vadinami ternatinas-4 ir zotatifinas . Abu jie šiuo metu naudojami daugybinei mielomai gydyti ir, atrodo, kovoja COVID-19 prisijungdamas prie ląstelės baltymų, reikalingų transliacijai, ir juos slopindamas.
Plitidepsinas yra panaši molekulė į ternatiną-4 ir šiuo metu atliekama a klinikinis COVID-19 gydymo tyrimas . Antrasis vaistas, zotatifinas , patenka į kitą baltymą, dalyvaujantį vertime. Dirbame su jį gaminančios įmonės generaliniu direktoriumi, kad į jį patektume klinikiniai tyrimai kuo greičiau.
Sigmos receptoriai
Antroji narkotikų grupė, kurią nustatėme, veikia visiškai kitaip.
Ląstelių receptoriai randami tiek visų ląstelių viduje, tiek jų paviršiuje. Jie veikia kaip specializuoti jungikliai . Kai konkreti molekulė prisijungia prie konkretaus receptoriaus, tai liepia ląstelei atlikti tam tikrą užduotį. Virusai dažnai naudoja receptorius užkrėsti ląsteles .
Mūsų pradinis žemėlapis nustatė du perspektyvius MV ląstelių receptoriai vaistų gydymui, SigmaR1 ir SigmaR2. Testavimas patvirtino mūsų įtarimus.
Mes nustatėme septynis vaistus ar molekules, kurios sąveikauja su šiais receptoriais. Du antipsichoziniai vaistai, haloperidolio ir melperonas , kurie naudojami gydyti šizofrenija , parodė antivirusinį aktyvumą prieš SARS-CoV-2.
Du stiprūs antihistamininiai vaistai, klemastinas ir kloperastinas , taip pat parodė antivirusinį aktyvumą, kaip ir junginys PB28 ir moteriškas hormonas progesteronas .
Atminkite, kad visa ši sąveika iki šiol buvo pastebėta tik beždžionių ląstelėse Petri lėkštelėse.
Šiuo metu mes tiksliai nežinome, kaip viruso baltymai manipuliuoja SigmaR1 ir SigmaR2 receptoriais. Manome, kad virusas naudoja šiuos receptorius, kad padėtų kurti savo kopijas, todėl jų aktyvumo sumažėjimas greičiausiai slopina replikaciją ir sumažina infekciją.
Įdomu tai, kad septintasis junginys – dažniausiai randamas ingredientas kosulį slopinančių vaistų, vadinamų dekstrometorfanu – veikia priešingai: jo buvimas padeda virusui. Kai mūsų partneriai išbandė užkrėstas ląsteles šiuo junginiu, virusas galėjo lengviau daugintis ir daugiau ląstelių mirė.
Tai gali būti labai svarbi išvada, tačiau, negaliu to pakankamai pabrėžti, reikia atlikti daugiau testų, kad būtų nustatyta, ar COVID-19 sergantys asmenys turėtų vengti kosulio sirupo su šiuo ingredientu.
Visos šios išvados, nors ir įdomios, turi būti ištirtos klinikiniais tyrimais, kol FDA ar kas nors kitas nuspręs, ar imtis ar nutraukti šių vaistų vartojimą reaguojant į COVID-19. Nei žmonės, nei politikos formuotojai, nei žiniasklaidos priemonės neturėtų panikuoti ir daryti skubotas išvadas .
Kitas įdomus dalykas, į kurį reikia atkreipti dėmesį, yra tai, kad hidroksichlorokvinas – prieštaringai vertinamas vaistas įvairių rezultatų gydant COVID-19 – taip pat jungiasi prie SigmaR1 ir SigmaR2 receptorių. Tačiau, remiantis mūsų eksperimentais abiejose laboratorijose, nemanome, kad hidroksichlorokvinas veiksmingai jungiasi su jais.
Mokslininkai jau seniai žinojo, kad hidroksichlorokvinas lengvai jungiasi prie širdies receptorių ir gali sukelti žalą . Dėl šių jungimosi tendencijų skirtumų nemanome, kad hidroksichlorokvinas yra patikimas gydymas. Vykdomi klinikiniai tyrimai netrukus turėtų išsiaiškinti šiuos nežinomus dalykus.
Gydymas anksčiau nei vėliau
Mūsų idėja buvo ta, kad geriau suprasdami, kaip koronavirusas ir žmogaus kūnai sąveikauja, galime rasti gydymo būdų tarp tūkstančių jau egzistuojančių vaistų ir junginių.
Mūsų idėja pasiteisino. Mes ne tik radome kelis vaistus, galinčius kovoti su SARS-CoV-2, bet ir sužinojome, kaip ir kodėl.
Tačiau tai nėra vienintelis dalykas, dėl kurio reikia jaudintis. Tuos pačius baltymus, kuriuos SARS-CoV-2 naudoja žmogaus ląstelėms užkrėsti ir daugintis, ir į kuriuos šie vaistai yra skirti, taip pat yra užgrobti susijusių koronavirusų SARS-1 ir MERS .
Taigi, jei kuris nors iš šių vaistų veikia, jie greičiausiai bus veiksmingi COVID-22, COVID-24 arba bet kokios būsimos COVID kartotės, kurios gali atsirasti.
Ar šie daug žadantys potencialūs klientai turės kokį nors poveikį?
Kitas žingsnis – šių vaistų bandymai su žmonėmis. Šį procesą jau pradėjome ir atlikdami šiuos bandymus tyrėjai išnagrinės tokius svarbius veiksnius kaip dozės, toksiškumas ir galima naudinga ar žalinga sąveika COVID-19 kontekste.
[ Svarbiausios pokalbio koronaviruso antraštės – kas savaitę naujame mokslo informaciniame biuletenyje .] 
Nevanas Kroganas , kiekybinių biomokslų instituto profesorius ir direktorius bei Gladstone institutų vyresnysis tyrėjas, Kalifornijos universitetas, San Franciskas .
Šis straipsnis perspausdintas iš Pokalbis pagal Creative Commons licenciją. Skaityti originalus straipsnis .